INTRODUÇÃO

A cirurgia minimamente invasiva é atualmente de utilização freqüente para tratar aneurismas da aorta abdominal (AAA) por causa dos muitos benefícios que esta terapia proporciona [1-3]. A motivação para o tratamento do aneurisma é eliminar o risco de ruptura e morte [4,5]. No entanto, por definição, os critérios primários para o reparo do aneurisma endovascular (EVAR) incluem a prevenção da ruptura do aneurisma, morte por ruptura do aneurisma, e mortalidade relacionada ao procedimento que pode resultar do tratamento primário [4]. De acordo com o Committee for Standardized Reporting Practices in Vascular Surgery, a definição atual de mortalidade relacionada ao procedimento é aquela que ocorre dentro de um período de 30 dias após o procedimento inicial, devido à ruptura, infecção do implante e mortalidade relacionada a uma intervenção secundária [4]. A notificação padronizada de morte e complicações é necessária para estabelecer que a exclusão pelo enxerto é uma terapia segura e efetiva no tratamento do AAA. Estes padrões são necessários para comparar procedimentos endovasculares com outras técnicas minimamente invasivas e a cirurgia convencional para pacientes com alto ou baixo risco [6].

Diversos estudos relataram que 10,5% dos pacientes que foram submetidos ao EVAR morreram devido a qualquer razão, [2,5,7-9] provavelmente devido à idade avançada dos pacientes e co-morbidade que preexistia antes do EVAR. A definição atual de mortalidade relacionada ao procedimento de acordo com os padrões de notificação, não foi avaliada até agora. Não é sempre óbvio se a causa da mortalidade está ou não relacionada ao EVAR. Conseqüentemente, um intervalo arbitrário de 30 dias após o procedimento inicial é usado atualmente [4]. Nossas análises mostraram que após o intervalo de 30 dias, complicações ainda são corriqueiras e levam à morte. Portanto, o objetivo deste estudo foi avaliar a proporção de mortes em cada categoria que se encaixa dentro da atual definição de mortalidade relacionada ao EVAR.

MÉTODO

O projeto EUROSTAR (European Collaborators on Stent-graft Techniques for Abdominal Aortic Aneurysm Repair) foi lançado em 1996 com o objetivo de coletar dados sobre o tratamento endovascular de aneurismas [10]. A inclusão de pacientes ocorreu entre junho de 1996 e fevereiro de 2004. Foram excluídos os pacientes portadores de dispositivos de retirada (Stentor, Vanguard, a primeira geração de EVT, pacientes com AAA < 4 cm de diâmetro). Avaliações pré-operatórias, detalhes da operação e dados de acompanhamento foram coletados. O protocolo de acompanhamento requer a avaliação do paciente por tomografia computadorizada com contraste nos meses 1, 3, 6, 12, 18 e 24 após a operação e anualmente após este período. O protocolo de vigilância inclui exame clínico e um Raio-X pleno do abdômen anualmente. Esta informação é armazenada numa base de dados "Oracle-based" (Oracle Corporation, CA, USA) para análise periódica (a programação da entrada de dados no website foi fornecida por KIKA Medical Services, Nancy, França). O registro não tinha laboratório central ou auditoria externa para a fonte de dados (tomografia computadorizada e dados dos pacientes).

Um lembrete para os dados do acompanhamento em atraso é regularmente enviado a cirurgiões nos centros que participam deste projeto. A presente coorte consistiu de 5612 pacientes que foram submetidos ao EVAR entre junho de 1996 a fevereiro de 2004. Havia 153 centros de diferentes países europeus envolvidos no tratamento dos pacientes e obtenção de dados. Embora a tomografia computadorizada foi o exame padrão durante o acompanhamento, pacientes passaram angiografia por ressonância magnética ou duplex em 6% das visitas de seguimento. Dados foram coletados retrospectivamente e analisados, como também os da causa da morte. A causa da morte de pacientes que sofreram uma segunda intervenção (SI) para tratar o aneurisma foi avaliada após o último procedimento. As características dos pacientes que faleceram após EVAR foram analisadas. Elas foram checadas para a presença de fatores precipitantes possíveis.

Variáveis

As variáveis do estudo incluíram as características clínicas dos pacientes, como classe ASA, diabetes, tabagismo, hipertensão, co-morbidade cardíaca e pulmonar. Os dados de procedimento incluíram o tipo de enxerto (stent) usado e a ocorrência de complicações peri-operatórias como relatadas pelo cirurgião. As complicações incluíram a ocorrência de endovazamentos, oclusão vascular ou morte intra-operatória. Outras complicações que foram avaliadas foram infarto do miocárdio, AVC, infecção do enxerto, ruptura do AAA e eventos relacionados a procedimentos ou materiais incluindo conversão (precoce) a um procedimento convencional. Os eventos durante o acompanhamento incluíram endovazamentos (tipos I-IV), trombose do enxerto, segunda intervenção, ruptura do aneurisma e morte do paciente.

As causas de morte foram divididas nos seguintes grupos: ruptura do AAA, infecção do enxerto, câncer, insuficiência cardíaca, renal, pulmonar e múltipla de órgãos, e outras e desconhecidas. De acordo com os padrões de notificação, as mortes foram divididas em relacionadas e não relacionadas ao procedimento. Mortes ocorridas dentro de 30 dias após o EVAR foram consideradas relacionadas ao procedimento e aquelas que ocorreram após este período foram consideradas não relacionadas ao procedimento.

Análise

O tempo entre a data da alta e data da morte foi contabilizada. Primeiramente, as mortes relacionadas ao procedimento foram analisadas de acordo com a definição atual do Comitê. Se o número de dias entre a operação e a morte foi menor do que 30 dias, foi considerada como relacionada ao procedimento. Segundas intervenções (SI) não foram consideradas. Infecções do enxerto e rupturas de AAA foram sempre consideradas como eventos relacionados ao procedimento. Posteriormente, os pacientes com mortes não relacionadas ao procedimento, de acordo com os padrões de notificação, foram estudados separadamente. Se o tempo (em dias) entre a alta hospitalar e a morte ou entre a SI e a morte não excedeu 30 dias, estes pacientes foram considerados como tendo morte relacionada ao procedimento. Por causa do grande número de pequenos centros, nós decidimos classificá-los como grandes (> 30 casos), médios (10-30 casos) e pequenos (< 10 casos) para fazer a análise estatística possível. Dos 153 centros, 41 tiveram uma experiência de mais de 30 casos, 44 operaram 10 a 30 pacientes e 66 menos do que 10 operações. Esta distribuição de experiências foi similar tanto aos pacientes que sobreviveram como aos que faleceram

RESULTADOS

A base de dados EUROSTAR consistiu de 5612 pacientes, sendo 93% homens com média de idade de 71 anos (53-100 anos) e um diâmetro médio de aneurisma de 55 mm (33-145 mm). A duração média do procedimento inicial foi 137 minutos (25-287 min) com média de internação de 6 dias (0-163). O período total de acompanhamento de todos os pacientes que foram submetidos ao EVAR foi de 8960 pessoas/anos. A totalidade dos dados de acompanhamento é de 77%. Características de base dos pacientes são mostradas na Tabela 1.



A mortalidade total relacionada ao procedimento dos 5612 pacientes foi de 2,5% (141 pacientes) e 589 pacientes morreram devido uma outra causa (10,5%). A sobrevivência de 8 anos de pacientes que foram submetidos ao EVAR é de 70%. Causas de morte incluem ruptura (4,8%), câncer (15,5%), problemas cardiovasculares (37,4%), problemas pulmonares (7,7%), infecções do enxerto (4,2%), e outras razões ou desconhecidas (23,6%). Os 589 pacientes que morreram após EVAR tinham idade média de 74 anos (52-94 anos). A duração média do procedimento foi de 164 minutos (30-785 min) e a internação média foi de 8,9 dias (0-163). Pacientes que morreram após EVAR, freqüentemente possuíam co-morbidade ou mostraram fatores de risco precipitantes.

A mortalidade relacionada ao procedimento baseada na definição dos padrões de notificação foi de 16 para 1000 pacientes tratados por ano (1,6%). Num total de 589 mortes, 141 (24%) pacientes morreram por causa do procedimento. Oitenta e oito pacientes (14,9%) morreram dentro de 30 dias após o EVAR inicial (Tabela 2), 28 pacientes (4,8%) morreram devido à ruptura da AAA e 25 morreram devido à infecção do enxerto (4,2%). A maioria dos pacientes morreu por causa de complicações cardiovasculares (29,8%) e insuficiência múltipla de órgãos (MOF) (10,6%) (Tabela 3). A duração média do EVAR em pacientes com morte relacionada ao procedimento foi de 206 minutos (30-785 min). A idade média destes 141 pacientes era de 76 anos (52-94 anos).





Um total de 83 pacientes teve internação hospitalar de mais de 30 dias após a intervenção primária. Destes 83 pacientes, 25 (4,2%) morreram dentro dos 30 dias após a alta hospitalar. A duração média de internação destes 25 pacientes foi de 47 dias (0-163 dias). Além disso, 669 (17%) de 3928 pacientes ainda em acompanhamento sofreram uma SI após a alta hospitalar. Um total de 32 pacientes morreu após SI, dos quais 24 (3,6%) morreram dentro de 30 dias (Tabela 4).



Dez SIs foram procedimentos transfemorais. Dez pacientes sofreram uma conversão dos quais cinco devido a uma ruptura da AAA, um por causa da migração do stent, e quatro devido a causas desconhecidas. Finalmente, quatro pacientes sofreram uma intervenção extra-anatômica. Se a mortalidade devido a SI e a mortalidade em um período de 30 dias após a alta hospitalar fossem consideradas, mais 49 devem ser consideradas como mortalidade relacionada ao procedimento. Estes adicionais 49 pacientes morreram (42%) principalmente devido a complicações cardiovasculares como infarto do miocárdio, embolia e derrame. A mortalidade total relacionada ao procedimento mostrou um aumento de 16 para 24 por 1000 pacientes tratados por ano neste estudo.

DISCUSSÃO

O reparo do aneurisma endovascular (EVAR) é, além de procedimento convencional e a estratégia de vigilância e espera, uma maneira relativamente nova de lidar com pacientes AAA [3,11]. Recentemente, o Committee for Standardized Reporting Practices in Vascular Surgery publicou definições sobre os resultados em cirurgia endovascular. Este estudo foi desenhado para avaliar a definição atual de mortalidade relacionada ao procedimento em pacientes após o EVAR, uma dos mais importantes medidas para avaliação do tratamento disponível. Embora a mortalidade total após o EVAR seja baixa (7%-10%), os resultados do nosso estudo mostraram um número adicional considerável de mortes tardias que pareceram estar relacionadas ao procedimento [11-13]. De acordo com a definição dos padrões de notificação, 2,5% dos pacientes morreram devido ao procedimento. No entanto, a definição dos padrões de notificação não considera mortalidade dentro de um intervalo de 30 dias após a uma secunda intervenção (SI) ou após a internação hospitalar. Considerando-se a mortalidade num período de 30 dias imediatamente após a alta hospitalar e após SI, um número adicional de 49 pacientes morreu devido ao procedimento.

Novamente, a importância em se usar resultados clínicos brutos é necessária para avaliar o EVAR em pacientes com AAA [14]. Fatores de risco como co-morbidade e medicação estão se tornado mais importantes. A conclusão do ensaio DREAM publicada recentemente informou nossos colegas que a vantagem da sobrevivência inicial em relação ao reparo cirúrgico do aneurisma, no entanto, não é mantida após o primeiro ano pós-operatório [15]. A taxa de mortalidade de 2.5% no presente estudo é comparável a aqueles do EVAR-1 e do DREAM. Nestes estudos, umas taxas de mortalidade de 2.7% e 3% foram registradas para o EVAR eletivo [15,16].

A causa principal da morte tardio no pós-operatório em ambos os estudos foi cardiovascular, confirmando o impacto da co-morbidades nos pacientes do EVAR. O estudo EVAR-2 foi conduzido em pacientes que não eram elegíveis para reparo cirúrgico do aneurisma. Ele mostrou que o EVAR não é um procedimento seguro em pacientes de risco tão alto [17]. Também levantou questões acerca do tratamento médico destes pacientes, aumentando a atenção para co-morbidade e intervenções farmacológicas.

Os riscos de se desenvolver complicações após o EVAR são altos, corroborando o uso cuidadoso da metodologia [14]. Tanto as características do paciente como as variáveis do procedimento são fatores de risco independente para complicações e mortalidade.

De acordo com a definição atual do Reporting Standards, 141 pacientes morreram devido ao procedimento. Considerando-se o tempo entre o alto hospital tardio e a morte e o tempo após a SI e a morte, um contingente adicional de 49 pacientes deveria ter sido enquadrado no caso de morte relacionada ao aneurisma. Outros estudos, como o de Chaikof et al. [9] e Dias et al. [6], relataram porcentagens de óbitos menores relacionadas ao aneurisma (respectivamente 6,5% e 2,6%) [6,9]. A incidência de mortalidade relacionada ao procedimento após EVAR (2,5%) no EUROSTAR-coorte é comparável com os previamente relatados pelas coortes institucionais.

A população do EUROSTAR tem um minucioso protocolo de acompanhamento, pois requer uma tomografia com contraste nos meses 1, 3, 6, 12, 18 e 24 pós-operatório e anualmente após este período e, desta forma, o desenvolvimento de um endovazamento persistente pode ser detectado.

Enquanto o reparo endovascular do AAA tem diversas vantagens sobre o reparo cirúrgico aberto em curto prazo, há ainda dúvidas quanto sua durabilidade [18]. As vantagens do EVAR são razoavelmente excitantes. De fato, não há necessidade de laparotomia e o período anestésico pode ser mais curto e mais leve. Portanto, a cirurgia endovascular é uma boa opção para pacientes com condições médicas precárias (ASA classe 3 ou 4) e, desta forma, inelegíveis para o procedimento cirúrgico [2]. Este grupo de pacientes tipicamente demonstra uma alta prevalência de co-morbidades, tal como arteroesclerose periférica, doenças coronarianas, hipertensão (vascular e renal), diabetes mellitus ou outras doenças [13,19]. A mortalidade relacionada ao procedimento em pacientes inelegíveis para um procedimento convencional é mais alta do que naqueles em boas condições [10]. Considerando-se os resultados deste estudo, e em particular as causas da mortalidade, o EVAR pode causar um risco aumentado de complicações relacionadas ao procedimento e morte de pacientes que sofrem de doenças como câncer, problemas cardiovasculares ou pulmonares.

Foi demonstrado que o implante de corpos estranhos na circulação pode causar uma resposta sistêmica como inflamação e ativação de plaquetas [9,20]. Isto pode causar complicações adicionais, como infecção do enxerto, trombose e processos embólicos nos pulmões, cérebro ou sistema gastro-intestinal [2, 17]. Estas complicações podem ser letais e nem sempre ser identificadas como uma morte relacionada ao procedimento em pacientes que sofreram o EVAR uma vez que podem ocorrer tanto a curto como a longo prazo [4]. As complicações causadas pelo EVAR são relacionadas ao procedimento por definição. A definição do Committee on Reporting Standards especifica que a morte de um paciente após 30 dias do pós-operatório não está relacionada ao procedimento. O intervalo de 30 dias contado no pós-operatório também foi arbitrariamente escolhido no nosso estudo, mas diversos pacientes estiveram no hospital por mais de 30 dias. Estes foram incluídos na definição de morte relacionada ao procedimento. As variações na severidade das complicações e o efeito da SI permanecem incertos na mensuração dos resultados clínicos brutos.

Em nosso estudo, poucos pacientes morreram imediatamente após a SI. O tipo de SI não teve significância. Devido ao fato de vários pacientes necessitarem SI após o EVAR, a mortalidade e morbidade terá significância.

Cerca de 12% da população estudada sofreu SI, sendo que 4,1% destes pacientes morreram durante os 30 dias após esta SI. Estes resultados são comparáveis com outros por exemplo o estudo de Zarins et al. [3]. Eles concluíram que 15 mortes tardias (10%) haviam ocorrido após SI. A análise das causas de morte dos pacientes que sofreram SI mostrou que mais de 20% dos pacientes morreram dentro dos 30 dias pós-operatório quando feita SI para ruptura.

CONCLUSÕES

Conclui-se que as mortes tardias são uma proporção considerável das mortalidades relacionadas ao procedimento após o EVAR dentro deste intervalo revisado.

REFERÊNCIAS

1. Parlani G, Verzini F, Zannetti S, De Rango P, Lenti M, Lupattelli L, et al. Does gender influence outcome of AAA endoluminal repair? Eur J Vasc Endovasc Surg. 2002;10:1053-8.

2. Hansman MF, Neuzil D, Quigley TM, Hauptmann E, Fotoohi M, Robinson D, et al. A comparison of 50 initial endoluminal endograft repairs for abdominal aortic aneurysm with 50 concurrent open repairs. Am J Surg. 2003;185(5):441-4.

3. Zarins CK, Wolf YG, Lee WA, Hill BB, Olcott CIV, Harris EJ, et al. Will endovascular repair replace open surgery for abdominal aortic aneurysm repair? Ann Surg. 2000;232(4):501-7.

4. Chaikof EL, Blankensteijn JD, Harris PL, White GH, Zarins CK, Bernhard VM, et al. Reporting standards for endovascular aortic aneurysm repair. J Vasc Surg. 2002;35(5):1048-60.

5. Bernhard VM, Mitchell RS, Matsumura JS, Brewster DC, Decker M, Lamparello P, et al. Ruptured abdominal aortic aneurysm after endovascular repair. J Vasc Surg. 2002;35(6):1155-62.

6. Dias NV, Ivancev K, Malina M, Resch T, Lindblad B, Sonesson B. Does the wide application of endovascular AAA repair affect the results of open surgery? Eur J Vasc Surg. 2003;26(2):188-94.

7. Blankensteijn JD, Lindenburg FP, van der Graaf Y, Eikelboom BC. Influence of study design on reported mortality and morbidity rates after abdominal aortic aneurysm repair. Br J Surg. 1998;85(12):1624-30.

8. Arko FR, Filis KA, Siedel SA, Johnson BL, Drake AR, Fogarty TJ, et al. Intrasac flow velocities predict sealing of type II endoleaks after endovascular abdominal aortic aneurysm repair. J Vasc Surg. 2003;37(1):8-15.

9. Chaikof EL, Lin PH, Brinkman WT, Dodson TF, Weiss VJ, Lumsden AB, et al. Endovascular repair of abdominal aortic aneurysms: risk stratified outcomes. Ann Surg. 2002;235(6): 833-41.

10. Riambau V, Laheij RJ, Garcia-Madrid C, Sanchez-Spin G on behalf of the EUROSTAR group. The association between co-morbidity and mortality after abdominal aortic aneurysm endografting in patients ineligible for elective open surgery. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2001;22(3):265-70.

11. Blankensteijn JD. Treatment of abdominal aortic aneurysms. Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147(14):639-44.

12. Albertini JN, Branchereau A, Hopkinson B, Magnan PE, Bartoli JM, Whitaker SC, et al. Mortality and morbidity following endovascular repair of abdominal aortic aneurysms; Eur J Vasc Endovasc Surg. 2001;22(5):429-35.

13. Virgillio CH, Romero L, Donayre C, Meek K, Lewis RJ, Lippmann M, et al. Endovascular abdominal aortic aneurysm repair with general versus local anesthesia: a comparison of cardiopulmonary morbidity and mortality rates. J Vasc Surg. 2002;36(5):988-91.

14. Walschot LH, Laheij RJF, Verbeek AL. Outcome after endovascular abdominal aortic aneurysm repair: a meta-analysis. J Endovasc Ther. 2002;9(1):82-9.

15. Blankensteijn JD, de Jong SE, Prinssen M, van der Ham AC, Buth J, van Sterkenburg SM et al., for the Dutch Randomized Endovascular Aneurysm Management (DREAM) Trial Group. Two-year outcomes after conventional or endovascular repair of abdominal aortic aneurysms. N Engl J Med. 2005; 352(23):2398-405.

16. EVAR Trial Participants. Endovascular aneurysm repair versus open repair in patients with abdominal aortic aneurysm (EVAR trial 1): randomised controlled trial. Lancet. 2005;365(9478):2179-86.

17. EVAR Trial Participants. Endovascular aneurysm repair and outcome in patients unfit for open repair of abdominal aortic aneurysm (EVAR trial 2): randomised controlled trial. Lancet. 2005;365(9478):2187-92.

18. May J, White GH, Harris JP. Endoluminal repair of abdominal aortic aneurysms: state of the art. Eur J Radiol. 2001;39(1):16-21.

19. Cuypers P, Nevelsteen A, Buth J, Hamming J, Stockx L, Lacroix H, et al. Complications in the endovascular repair of abdominal aortic aneurysms: a risk factor analysis. Eur J Vasc Surg. 1999;18(3):245-52.

20. Bown MJ, Nicholson ML, Bell PR, Sayers RD. The systemic inflammatory response syndrome, organ failure, and mortality after abdominal aortic aneurysm repair. J Vasc Surg. 2003;37(3):600-6.

COMENTÁRIOS

Eduardo Keller Saadi*

A correção endovascular dos aneurismas (EVAR) da aorta é um procedimento recente e menos invasivo do que a cirurgia convencional. A comparação com o procedimento convencional é fundamental e deve ser feita de dois modos principais: com ensaios clínicos e com registros. Dois ensaios clínicos (EVAR 1 e DREAM) mostraram menor mortalidade com o procedimento endovascular quando comparado à cirurgia convencional até os 30 dias para o tratamento dos aneurismas da aorta abdominal (AAA).

Na análise a médio prazo destes mesmos estudos(1 a 4 anos) houve uma perda do benefício inicial ao longo do tempo com tendência a igualar as curvas, principalmente às custas de maior mortalidade no grupo EVAR, sendo esta considerada não relacionada ao procedimento.

O EUROSTAR (European Collaborators on Stent-graft Techniques for Abdominal Aortic Aneurysm Repair), iniciado em 1996, é o principal registro para o acompanhamento de endopróteses em AAA, engloba um grande número de pacientes (mais de 5000), tem um rígido protocolo de acompanhamento e está mais próximo da vida real do que os ensaios clínicos.

O estudo de Koning e colegas nesta edição da Revista levanta uma aspecto importante na avaliação de resultados após a correção endovascular dos aneurismas da aorta abdominal. A definição de mortalidade relacionada ao procedimento deve ser mais ampla do que aquela restrita aos 30 dias que se seguem ao procedimento. O número adicional de mortes tardias identificadas pelos autores como sendo relacionadas ao aneurisma e/ou procedimento no registro EUROSTAR só reforça a importância do acompanhamento de perto destes pacientes com métodos de imagem com o objetivo de identificar e tratar potenciais complicações e identificar mortes tardias relacionadas ao aneurisma. Resultados a longo prazo são necessários para que o verdadeiro papel deste procedimento seja estabelecido.

*Professor de Cirurgia Cardiovascular da UFRGS. Presidente da Comissão de Defesa Profissional da SBCCV

Luciano Albuquerque*

A possibilidade do tratamento endovascular dos aneurismas da aorta abdominal (AAA) tem ocupado posição de relevância no cenário cardiovascular atual. Agregando as vantagens teóricas de menor invasibilidade e menor risco, em comparação à abordagem convencional, o reparo endovascular dos aneurismas (EVAR) tem sido proposto não mais como uma alternativa a pacientes de alto risco operatório, mas como um potencial substituto da cirurgia aberta.

Recentemente, as análises do estudo EVAR-1 demonstraram que, embora tenha existido uma redução de cerca de 2/3 da mortalidade precoce no braço endovascular, este benefício não se sustentou no seguimento de 4 anos, pelas altas taxas de complicações e reintervenções tardias. Também no ensaio DREAM constatou-se que a equivalente curva de sobrevida após 2 anos, justificou-se, no grupo EVAR, apenas pela "vantagem" obtida ainda no período intra-hospitalar.

Nesta edição da RBCCV, Koning e cols. trazem um novo e interessante ingrediente à discussão EVAR x cirurgia convencional: a importância de redefinir-se o conceito de morte relacionada ao procedimento, baseada em dados do mundo real. Sustentando-se nos dados do registro EUROSTAR, os autores propõem que a mortalidade tardia relativa ao EVAR possa ser expressivamente maior que a inicialmente apontada, se considerados dados de intervenções subseqüentes. Outro dado que chama a atenção, diz respeito à elevada mortalidade tardia cardiovascular, mesmo dentro de um grupo sob rigoroso protocolo de controle clínico, o que reforça a necessidade do manejo agressivo da aterosclerose, independente da técnica utilizada para correção do AAA.

Por fim, o estudo de Koning e cols traz a valiosa contribuição do mundo real, que, se por um lado não tem a força de evidência dos trials, pode se aproximar mais da prática diária e contribuir no julgamento clínico.